© 2023 by Modern Mindful Therapy. Proudly created with Wix.com

Επικοινωνία

Κηφισίας 27Α

Αμπελόκηποι 11523

Αθήνα

Τηλ. 6973397076

Fax 2107259229

e-mail: athankarag@yahoo.com

http://www.karagiannisathanasios.gr/

Κέντρο Κλινικής Ογκολογίας
και Διατροφικής Υποστήριξης Ασθενών με Καρκίνο
Η βελτιωμένη ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία και πως μπορεί να επηρεαστεί η ανάπτυξη και η εξέλιξη του καρκίνου μέσα από την ανοσολογική διέγερση τροποποιώντας το Μικροβίωμα του εντέρου

     Μετά από μακροχρόνια ερευνητική μάχη κατά του καρκίνου, ίσως τα πιο ενθαρρυντικά αποτελέσματα προέρχονται από μελέτες που αναδεικνύουν πως ενεργοποιώντας φαρμακευτικά (ανοσοθεραπεία) το ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορούν να εντοπιστούν και να καταστραφούν τα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, αυτές οι θεραπείες έχουν αποτέλεσμα μόνο σε ένα ποσοστό των ασθενών.

     Ένα από τα σημαντικότερα αναπάντητα ερωτήματα στην εφαρμογή αυτού του τύπου θεραπείας είναι το γιατί κάποιοι ασθενείς δείχνουν εκπληκτική ανταπόκριση ενώ ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών δεν ανταποκρίνονται καθόλου ή παρουσιάζουν μικρής διάρκειας ανταπόκριση.

     Πρόσφατα αποτελέσματα μελετών αποκαλύπτουν τη σημασία της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου ως ένα σημαντικό ρυθμιστή στην αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας κατά του καρκίνου και υποδηλώνει ότι ο χειρισμός και η ρύθμιση της μικροβιακής χλωρίδας μπορεί να επηρεάσει τις αποκρίσεις σε πολλές μορφές θεραπείας κατά του καρκίνου.  

     Η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το μικροβίωμα επιδρά είναι ζωτικής σημασίας καθώς προχωράμε στην εποχή της εξατομικευμένης ιατρικής θεραπείας και η κατανόηση της επιρροής του μικροβιακού συνόλου του οργανισμού μας στη σχέση της ανοσολογικής απάντησης με τον καρκίνο είναι καθοριστική.

Είναι επίσης σημαντικό να κατανοήσουμε τους παράγοντες που επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου και τις στρατηγικές για το χειρισμό του με σκοπό την αύξηση των θεραπευτικών ανταποκρίσεων.

Τι είναι όμως το Μικροβιωτά και το Μικροβίωμα

     Οι συσσωρεύσεις βακτηριδίων σε διάφορες περιοχές  του σώματος είναι γνωστές ως μικροβιωτά. Τα μικροβιωτά συνιστούν τη δεξαμενή των μικροβίων που φιλοξενούνται στο ανθρώπινο σώμα, ενώ το σύνολο του γενετικού υλικού (DNA) αυτών των μικροοργανισμών αποτελεί το Μικροβίωμα (όπως το σύνολο του γενετικού υλικού των κυττάρων μας αποτελεί το Γονιδίωμα μας). 

Στα μικροβιωτά  περιλαμβάνονται τα μικροβιωτά του δέρματος, του στόματος, του γυναικείου κόλπου και του εντέρου, που είναι η γνωστή εντερική χλωρίδα.

     Στο ανθρώπινο γαστρεντερικό σύστημα φιλοξενούνται πάνω από 10 τρισεκατομμύρια μονοκύτταροι μικροοργανισμοί (βακτήρια και μύκητες), ενώ το σύνολο των κυττάρων του ανθρωπίνου σώματος είναι γύρω στο 1 τρισεκατομμύριο. Το μικροβίωμα του καθενός είναι μοναδικό και εξαρτάται από τις συνθήκες της ζωής μας και της διατροφή μας.

Οι μικροοργανισμοί αυτοί μας βοηθούν να διασπάσουμε τις τροφές που καταναλώνουμε, αλλά και μας προστατεύουν από τους βλαβερούς μικροοργανισμούς, καθώς τους κρατούν υπό έλεγχο.

     Είναι προφανές ότι το γαστρεντερικό μικροβίωμα συνδέεται άμεσα με τη διατροφή. Επίσης, είναι προφανές ότι αυτός ο μικροβιακός πληθυσμός αλληλεπιδρά συνεχώς με τα κύτταρα του οργανισμού μας (κυρίως στο δέρμα και τους βλεννογόνους, όπως στον εντερικό βλεννογόνο) καθ' όλη την διάρκεια της ζωής. Ως εκ τούτου, δεν μας εκπλήσσει το γεγονός ότι έχουν τη δυνατότητα να επηρεάζουν πολλές φυσιολογικές λειτουργίες συμπεριλαμβανομένης της ανοσολογικής απάντησης.

     Η δομή του εντέρου, με τον βλεννογόνο να αποτελείται από μια μονή στιβάδα επιθηλιακών κυττάρων (IEC) και περιέχει και τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα, διευκολύνει την αλληλεπίδραση της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου με το ανοσοποιητικό σύστημα.

Κάτω από τα επιθηλιακά κύτταρα βρίσκεται και το χόριο το οποίο αποτελείται από ένα στρώμα συνδετικού ιστού που περιέχει τις «πλάκες του Peyer» οι οποίες αποτελούνται από μεγάλες συναθροίσεις λεμφοζιδίων με ένα πλήθος ανοσοκυττάρων συμπεριλαμβανομένων των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων και των κυττάρων μη-ειδικής ανοσίας, καθώς και CD4 + και CD8 +, Τ και Β κύτταρα.

Αυτός ο εντερικός  λεμφικός ιστός αντιπροσωπεύει ένα μεγάλο τμήμα του ανοσοποιητικού συστήματος στο σώμα και επηρεάζει τις ανοσολογικές αντιδράσεις τόσο τοπικά όσο και συστημικά.

     Το 2015, δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science, μια αρχική εργαστηριακή μελέτη σε πειραματόζωα η οποία απέδειξε, σε εργαστηριακό επίπεδο, ότι η σύνθεση της μικροβιακής χλωρίδας του εντέρου μπορεί να επηρεάσει την απόκριση στους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors) όπως το Keytruda - pembrolizumab, Opdivo – nivolumab και Yervoy - ipilimumab που στοχεύουν το κυτταροτοξικό αντιγόνο-4 του Τ-λεμφοκυττάρου και τον υποδοχέα της πρωτεΐνης προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (PD-1).

     Επιπλέον, σε αυτή τη μελέτη φάνηκε ότι τα θετικά αποτελέσματα από τα ποντίκια με μια πιο «ευνοϊκή» μικροβιακή χλωρίδα μπορούν να μεταφερθούν σε εκείνα με τη λιγότερο  «ευνοϊκή» μικροβιακή χλωρίδα χρησιμοποιώντας τη “μεταμόσχευση” κοπράνων  (η διαδικασία με την οποία απομονώνονται βακτηρίδια από τα κόπρανα ενός ατόμου και μεταφέρονται σε ένα άλλο. Ο σκοπός είναι τα υγιή βακτηρίδια από τον δότη να αποκαταστήσουν την υγεία του μικροβιώματος του άλλου ατόμου).

     Σε αυτή τη μελέτη έρχονται πλέον να προστεθούν δεκάδες άλλες που δημοσιεύθηκαν κατά τα τελευταία χρόνια και κυρίως μέσα στο 2018 και 2019 και οι οποίες ανέδειξαν ανάλογα ευρήματα, γεγονός που αποδεικνύει τον ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο του μικροβιώματος στους ασθενείς που βρίσκονται σε ανοσοθεραπεία.

     Σε μια μεγάλη μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του νεφρού και καρκίνο της ουροδόχου κύστης, φάνηκε η αρνητική επίδραση που έχει η χρήση αντιβιοτικών στην ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία. Οι ασθενής που υποβλήθηκαν σε αγωγή με αντιβιοτικά λίγο πριν ή κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας, είχαν χειρότερη ανταπόκριση στη θεραπεία και μικρότερη συνολική επιβίωση.

 

     Αυτό προφανώς οφείλεται στην αρνητική επίδραση που έχουν τα αντιβιοτικά στην μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου και κατ’ επέκταση στο ανοσοποιητικό σύστημα, μειώνοντας την ανοσολογική απάντηση κατά των καρκινικών κυττάρων αλλά και την ανοσολογική διέγερση  από τους αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (ανοσοθεραπεία).

Με δεδομένη τη συνεχόμενη παρουσίαση νέων στοιχείων, γίνεται όλο και περισσότερο σαφές ότι η διαμόρφωση του μικροβιώματος του εντέρου μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα και πολλά υποσχόμενη συμπληρωματική προσέγγιση στις τρέχουσες αντικαρκινικές θεραπείες.

 

Σήμερα βρίσκονται σε εξέλιξη δεκάδες μελέτες με σκοπό

-την περαιτέρω κατανόηση των μοριακών αλληλεπιδράσεων που αποτελούν τη βάση της σχέσης του μικροβιώματος με την ανάπτυξη του καρκίνου και την ανοσολογική απάντηση κατά του καρκίνου, αλλά και

-τη δυνατότητα θεραπευτικού χειρισμού και τροποποίησης του μικροβιώματος του εντέρου σε ασθενείς με καρκίνο.

 

Η επίδραση της διατροφής στο εντερικό μικροβίωμα

 

     Η διατροφικές συνήθειες μπορούν να επηρεάσουν τη σύνθεση του μικροβιώματος, και οι ριζικές αλλαγές στη διατροφή μπορούν να μεταβάλουν σημαντικά την εντερική χλωρίδα του εντέρου σε σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα.

    Στις διάφορες μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί γίνεται προσπάθεια να διαλευκανθεί η ανταπόκριση συγκεκριμένων βακτηριακών ομάδων και των μεταβολιτών τους σε μια ποικιλία θρεπτικών και ανοσοποιητικών παραγόντων, ενώ μας δίνουν και μια αρχική εικόνα για τον τρόπο με τον οποίο η τροποποίηση της διατροφής  θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως μέσο για να βελτιώσει τη σύσταση του μικροβιώματος του εντέρου και της ανοσολογικής απάντησης, ώστε να μπορέσει να χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση του καρκίνου και να αυξήσει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας.

     Οι διαιτητικές ίνες είναι ένα διατροφικό συστατικό που έχει αποδειχθεί έχει βαθιά επίδραση στη σύνθεση του μικροβιώματος του εντέρου ενώ τα προβιοτικά φαίνεται να μειώνουν την ανταπόκριση, σύμφωνα με μια μικρή μελέτη σε ασθενείς με μελάνωμα.

Έτσι, οι ασθενείς που καταναλώνουν δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε φυτικές ίνες ήταν πέντε φορές πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπείας με αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors).

 

     Ένα ερώτημα που τίθεται σήμερα σε πολλά ιατρικά συνέδρια που αφορούν τη ανοσοθεραπεία στον καρκίνο είναι το εάν πλέον επιβάλλεται η ταυτοποίηση του μικροβιώματος στους ασθενείς με καρκίνο και ποιος είναι ο πιο αξιόπιστος τρόπος ταυτοποίησης.

Επιπλέον, άλλα σχετικά ερωτήματα αφορούν το πώς επηρεάζουν το μικροβίωμα του εντέρου και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας άλλοι παράγοντες όπως η διατροφή, τα φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των προβιοτικών, των αντιβιοτικών και άλλων φαρμάκων), η ψυχική υγεία και άλλοι περιβαλλοντικοί παράγοντες και την ανάγκη παρακολούθησης αυτών των παραγόντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας του καρκίνου.

 

     Υπάρχουν ακόμα πολλά να μάθουμε σε ότι αφορά τους μηχανισμούς με τους οποίους το μικροβίωμα επιδρά στο ανοσοποιητικό μας, καθώς και σε ότι αφορά τις βέλτιστες στρατηγικές μέσα από τις οποίες μπορούμε να ρυθμίσουμε τη σύσταση του μικροβιώματος του εντέρου ώστε να ενισχύσουμε την ανοσολογική απάντηση στον καρκίνο.

 

 

Λόγω της διαφαινόμενης πολλά υποσχόμενης αυτής στρατηγικής για την ενίσχυση της ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία αλλά και του γεγονότος ότι η ίδια η ανοσοθεραπεία φαίνεται να γίνεται η βασική πλέον θεραπεία για όλους τους τύπους καρκίνου, η ομάδα μας ενημερώνεται συνεχώς για τα νεότερα δεδομένα που προκύπτουν, σε ότι αφορά την τροποποίηση του μικροβιώματος και την επίδραση που μπορεί να έχει στην αντιμετώπιση του καρκίνου, με σκοπό να βελτιώσουμε τα θεραπευτικά αποτελέσματα των ασθενών μας που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία

 

 

 

Αναφορές σε άρθρα

https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0574-4

https://www.clinicaloncologyonline.net/article/S0936-6555(18)30440-0/pdf

https://gut.bmj.com/content/68/3/385.full

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1631069118300490?via%3Dihub

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2816%2930256-2

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1535-6108%2818%2930120-X